Nat Comm丨傅阳心黄秀梅合作破解抗癌药β-Lapchone抗肿瘤免疫机制

作者:admin    来源:龙8app-龙8平台官方网站-龙8官方    发布时间:2020-04-18 14:55:24    浏览量:33

  原标题:Nat Comm丨傅阳心/黄秀梅合作破解抗癌药β-Lapchone抗肿瘤免疫机制

  NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)是细胞质双电子氧化还原酶,在大多数实体癌症中过表达,包括非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和头颈癌等,而在正常细胞/组织中表达非常低,因此是非常理想的癌症治疗靶点。目前有很多抗肿瘤药物的就以NQO1基因为靶点。β-Lapchone(临床试验形式ARQ761)是一种天然的萘醌类化合物,具有独特的醌结构,可被NQO1催化产生活性氧(ROS)。通常情况下,1摩尔β-lap产生~120摩尔的超氧化物,在约2分钟内消耗约60摩尔的NAD(P)H。NQO1在肿瘤细胞中过量表达,而过氧化氢酶在肿瘤组织中的表达与正常组织相比则大为降低。在人类癌症中高NQO1/过氧化氢酶比率可为使用NQO1“生物可活化”药物提供最佳治疗窗口,而低表达比率可保护正常组织[1]。肿瘤特异性的ROS大量产生可导致广泛的氧化性DNA损伤和肿瘤选择性细胞死亡。然而,在这一抗肿瘤过程中,免疫系统是否起到重要作用,目前尚未有明确报道。

  β-Lapachone被NQO1催化和生物活化,在高表达NQO1的肿瘤细胞中产生活性氧(ROS),引发氧化应激并释放损伤信号以使机体产生先天性免疫识别。β-Lapachone诱导的HMGB1释放激活了宿主TLR4 / MyD88/I型干扰素信号传导通路和Batf3树突细胞依赖性的交叉致敏,从而桥接针对肿瘤的先天性和适应性免疫应答。此外,靶向NQO1足以触发肿瘤微环境内的先天性免疫识别,诱导T细胞再激活,以克服成熟肿瘤中免疫检查点阻断的抗性。此研究表明,靶向NQO1的抗肿瘤药物可有效地触发肿瘤微环境内的先天性免疫识别,并可与免疫疗法协同作用以克服肿瘤的适应性耐药。

 
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